El angioedema hereditario, en todas sus variantes, son enfermedades que se incluyen dentro del grupo denominado enfermedades raras. y que se manifiestan básicamente por episodios o ataques agudos recurrentes de hinchazón o edema cutáneo o mucoso localizado, que puede afectar a distintas partes del organismo. Hay muchas personas que sufren de este tipo de manifestaciones clínicas (denominadas angioedema recidivante) pero sólo una minoría de ellos padece alguna de las formas de estas enfermedades genéticas.

El hecho de ser enfermedades hereditarias hace que generalmente existan otros familiares que estén afectados por la misma enfermedad. Pero excepcionalmente, existen casos aislados sin antecedentes familiares, en relación a una mutación genética “de novo” o pueden existir miembros de la familia con la enfermedad pero sin manifestaciones clínicas (portadores asintomáticos).

Hay distintas variantes de la enfermedad y la más conocida es el angioedema hereditario por déficit de C1 inhibidor y recientemente se ha descrito una nueva variante de angioedema hereditario que se presenta sin déficit de C1 inhibidor.

El angioedema hereditario por déficit de C1 inhibidor se origina por mutaciones genéticas en el gen C1INH o SERPING1, localizado en el cromosoma 11 y su herencia es autosómica dominante y aunque la mutación genética está presente desde el nacimiento, no suele empezar a manifestarse clínicamente hasta la 1ª ó 2ª década de la vida, en la mayoría de los casos.

Actualmente en nuestra comunidad Gallega hay diagnosticados de Angioedema hereditario por déficit de C1 Inhibidor 71 pacientes pertenecientes a 20 familias que mayoritariamente residen en la provincia de Pontevedra.

En la nueva forma de angioedema hereditario recientemente descrita (angioedema sin déficit de C1 inhibidor o angioedema hereditario tipo III), el C1 inhibidor es normal y en algunos de estos pacientes se ha demostrado que la mutación genética se localiza en otro gen que es el que codifica el Factor XII de la coagulación. Este tipo de angioedema se manifiesta mayoritariamente en mujeres cuando están en situaciones de niveles altos de estrógenos (gestación, tratamiento con anticonceptivos o tratamiento hormonal sustitutivo). En nuestra comunidad gallega hay diagnosticados 48 pacientes pertenecientes a 31 familias y que predominantemente residen en las provincias de Pontevedra y Orense.

Actualmente en Galicia es donde existe la mayor casuística nacional del angiodema hereditario sin déficit de C1 inhibidor ligado a mutacion del gen del factor XII de la coagulación.

¿Cuál es la causa?

El origen del angioedema hereditario por déficit de C1 inhibidor, a diferencia de otros tipos de angioedema recidivante, está en la disminución de la actividad de una glicoproteína llamada C1 inhibidor bien por estar sus niveles séricos descendidos (angioedema tipo I), o bien por ser disfuncionante aunque tenga niveles normales (angioedema tipo II).

En el angioedema tipo III todavía no se conoce la causa directa que lo produce en todos los casos.
En todas las variantes de angioedema (tipo I, II o III) el edema con el que se manifiestan los ataques de la enfermedad, se debe a extravasación de plasma al tejido subcutáneo y / o submucoso como resultado de un aumento en suero de una sustancia vasoactiva llamada bradicinina que tiene efecto en aumento de permeabilidad vascular y se considera el mediador fundamental en estos tipos de angioedema. El aumento de bradicinina se produce por el déficit de inhibición y la activación consiguiente del sistema de contacto en relación al déficit de funcionamiento del inhibidor del C1 esterasa en los tipo I y II.

¿Cómo se manifiesta?

Estas enfermedades, en todas sus variantes, se manifiestan en forma de episodios recurrentes de hinchazón o edema (angioedema) de localización variable a nivel de cualquier parte de piel o mucosas, aunque con mayor frecuencia aparece en cara, manos, pies, brazos, genitales o nalgas.

A nivel de mucosas, puede haber afectación en el tubo digestivo con manifestaciones de dolor abdominal de tipo cólico acompañado de vómitos, que puede ser muy intenso y persistente llegando incluso a simular un cuadro quirúrgico y confundirse con una apendicitis u otro proceso de abdomen agudo. De hecho, muchos pacientes con esta enfermedad antes de ser diagnosticados, han llegado a ser intervenido por sospecha de apendicitis que se excluyó posteriormente.

La otra forma de afectación en mucosas es a nivel de vía aérea superior (laringe). Esta es la manifestación más dramática de la enfermedad y la única que puede conllevar a la muerte del paciente en relación con obstrucción total de la vía respiratoria y asfixia consecuente. Hasta la mitad de los pacientes con esta enfermedad pueden llegar a tener un episodio de edema de glotis a lo largo de su vida.

Los episodios suelen ser de aparición recidivante, muchas veces precipitados por un traumatismo local, pero también pueden aparecer de forma espontánea impredeciblemente y son autolimitados revirtiendo en 1 a 5 días. Se sabe que la ansiedad puede condicionar la aparición de ataques con mayor frecuencia e intensidad.

¿Cómo se diagnostica?

El estudio diagnóstico debe de realizarse en todo paciente que sufra episodios de angioedema recidivantes sobre todo si tiene antecedentes familiares. El diagnóstico en las formas tipo I y II se confirma mediante la demostración de descenso por debajo del 50% de la actividad del C1 inhibidor, que se acompañará de descenso de los niveles de C 1 inhibidor en el tipo I, pero no en el tipo II. Esta alteración analítica debe de confirmarse con una segunda determinación para obtener un diagnóstico de certeza. En personas en estado de gestación o por debajo del primer año de edad esta determinación puede no ser fiable. Además, los niveles de C4 están por debajo de la normalidad, en casi todos los casos, por lo que es un parámetro útil como diagnóstico de cribaje de la enfermedad.

El diagnostico del Angioedema hereditario tipo III es fundamentalmente clínico apoyado por estudio genético en algunos casos y no existe ningún biomarcador común a todos los casos que confirme el diagnóstico.

Estos estudios nos permiten además hacer un correcto diagnóstico diferencial con otros tipos de angioedema que clínicamente son muy similares como son Angioedema por déficit de C 1 inhibidor adquirido, Angioedema idiopático, Angioedema por fármacos IECA;….

¿Cómo se trata?

Los angioedemas hereditarios tipo I y tipo II se tratan con fármacos específicos y no responden a los tratamientos convencionales para otros tipos de angioedema (los corticoides, adrenalina y antihistamínicos).

No existe un tratamiento curativo de la enfermedad, y en las formas tipo I y tipo II el empleo de estos fármacos tiene como objetivo hacer disminuir la intensidad y duración de los ataques (tratamiento de episodio agudo) o prevenir su aparición (tratamiento de profilaxis a corto plazo y profilaxis a largo plazo).

Hasta el momento no está claramente establecido el tratamiento en la variante tipo III por falta de estudios controlados que lo aborden, aunque con la limitada experiencia existente se cree que los fármacos a utilizar son los mismos, aunque se usarían con indicación fuera de ficha técnica.

El tratamiento de profilaxis a largo plazo o de mantenimiento habitualmente se indica en aquellos pacientes que sufren episodios frecuentes o han presentado episodios graves (edema de vía respiratoria superior o abdominal grave). Este tratamiento se puede realizar con dos tipos de fármacos: andrógenos atenuados (danazol y estanozolol) o antifibrinolíticos (ácido tranexámico). En casos excepcionales también se utiliza como tratamiento de mantenimiento el concentrado plasmático purificado humano de C1 inhibidor.

Los episodios agudos de angioedema hereditario no necesitan siempre tratamiento por su naturaleza autolimitada y está indicado su administración en los episodios que puedan comprometer la vida por obstrucción de la vía respiratoria (edema de glotis o edema laríngeo), edema facial intenso (por su potencial evolución a edema laríngeo) o aquellos que afecten importantemente al estado general del paciente (episodio abdominal moderado-grave). La mayoría de los episodios a nivel cutáneo periférico no se tratan, siempre y cuando no tengan repercusión significativa en la actividad cotidiana del paciente.

En el tratamiento de los ataques agudos actualmente tenemos comercializados en nuestro país dos grupos de fármacos: terapia sustitutiva de reposición con concentrados plasmáticos purificados humanos de C1 inhibidor, que son de administración intravenosa, y un fármaco sintético que bloquea los receptores 2 de la bradicinina (Icatibant), de administración subcutánea. Estos tratamientos son los únicos de eficacia demostrada en estudios controlados de tratamiento del episodio agudo, consiguiendo una mejoría clínica significativa en 30 a 60 minutos.

Habitualmente estos fármacos están disponibles en la mayoría de los grandes centros hospitalarios y además actualmente se le dispensa al paciente para su disponibilidad domiciliaria y su auto-administración en caso de precisarlo ante una ataque agudo.

Además en este año se ha puesto en marcha en nuestra comunidad gallega un programa innovador para el tratamiento de episodio agudo fruto de un proyecto de colaboración entre la SGAIC y la Fundación pública 061: programa alerta angioedema cuyo objetivo es la optimización del manejo del ataque agudo por parte del 061. Los pacientes gallegos tienen la oportunidad de inscribirse al mismo para poder usarlo en caso de necesidad, durante las 24 h del día y los 365 días del año dentro de la geografía gallega.

Este programa ha recibido recientemente un premio nacional como una de las mejores ideas del año 2014.

Otros aspectos a tener en cuenta en estos pacientes es que cuando son sometidos a procedimientos médico-quirúrgicos que les puedan precipitar ataques graves, como pueden ser todos aquellos que traumatizan la vía aérea superior: cirugía con intubación endotraqueal, extracción de pieza dentaria, o endoscopia alta, tienen que recibir tratamiento de profilaxis a corto plazo previo según los protocolos establecidos. El tratamiento profiláctico puede ser realizado con andrógenos atenuados desde una semana antes, o con concentrados de C1 inhibidor una hora antes del procedimiento. Se individualizará la indicación, según el grado de urgencia del procedimiento y el grado de riesgo del mismo.

Finalmente, para un mejor control de la enfermedad, los pacientes deben de evitar situaciones que conlleven estrés, los traumatismos cutáneos, ejercicios violentos y los deportes de contacto. Por otro lado, se ha demostrado que hay una serie de fármacos que empeoran la enfermedad por lo que se aconseja su evitación, como son los tratamientos antihipertensivos del grupo IECA y ARA-II y los compuestos hormonales con estrógenos (anticonceptivos y tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia).

La asociación española de angioedema familiar por deficiencia del inhibidor de C1 (A.E.D.A.F.) es la asociación de pacientes con esta enfermedad en nuestro país, que tiene una página web:www.angioedema-aedaf.org a la que se pueden dirigir todas las personas que estén interesadas en la enfermedad.

Así mismo, en nuestro país existe el Grupo Español de estudio de Angioedema por bradicinina (GEAB/SGBA) que está integrado por especialistas nacionales especialmente interesados en el estudio de la enfermedad, al cual la autora de este artículo pertenece, y cuyo objetivo fundamental es trabajar en el incremento del conocimiento de los distintos aspectos de la enfermedad y en su posterior difusión.

Dra. Carmen Marcos.
Especialista en Alergología.
Jefe de S. Alergología del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo.
Miembro de GEAB.
(Revisión de este artículo: 04.11.2014)